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Modifié le : 12 Février, 2016
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Mécanisme moléculaire du cancer de la prostate hormono-résistant

Dr Alexandre de la Taille Chef de Clinique Assistant

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Le cancer de la prostate est le cancer le plus souvent diagnostiqué chez l'homme et la deuxième cause de décès chez l’homme par cancer dans les pays occidentaux. Il représente 1% de l'ensemble des décès et 13% des décès par cancer (Greenlee 2001). Comme le souligne la figure suivante, plus l’histoire naturelle du cancer de la prostate tend vers le stade métastatique clinique, plus la mortalité est liée au cancer. Au contraire, pour les stades localisés, la majorité des patients décèderont d’une autre cause.

Figure 1 : Evolution clinique et moléculaire du cancer de la prostate.
(cliquez sur l'image pour l'aggrandir)


L’apparition du PSA comme marqueur sérique, le cancer est diagnostiqué de plus en plus à un stade localisé pour lequel un traitement curatif est disponible. L’utilisation de ce marqueur associée à la mise en place de traitement curatif semble influencer sur l’incidence de ce cancer qui a tendance à se stabiliser (Greenlee 2001). Par contre, si la tumeur est localement avancée et/ou métastatique ou face à une récidive après un traitement curatif, la seule option est l’hormonothérapie qui n’est pas curative mais palliative. Ce traitement est fondé sur les travaux de Huggins qui a démontré la sensibilité du tissu prostatique (tissu normal, adénomateux et tumoral) aux androgènes. L’absence ou la privation androgénique provoque une involution du tissu prostatique passant par la mort cellulaire programmée ou apoptose. Mais certaines cellules normales ou tumorales sont capables de survivre et de se développer en l’absence d’androgènes. Ces cellules tumorales survivantes sont responsables de la mortalité de ce cancer.

Il existe plusieurs voies moléculaires permettant à une cellule tumorale de survivre en l’absence d’androgènes : altérations du récepteur des androgènes, dérégulations des boucles autocrines/paracrines ou dérégulation des interactions épithélium-stroma, modifications de l'expression des récepteurs des facteurs de croissance comme c-erbB2, résistance aux gènes responsables de l'apoptose comme Bcl-2 et acquisition d'un phénotype neuroendocrine. Ces différentes voies peuvent avoir un rôle déterminant dans l’évolution tumorale mais aucune d’entre elles ne fait un consensus au sein des publications. L’hormonoéchappement pourrait donc résulter de cascades d’évènements ou de circonstances favorisant la survie de cellules dans un environnement sans androgènes.

I - Mécanismes directs

1 - Rôle du récepteur des androgènes

Il est clairement établi que les androgènes ont un rôle crucial dans le développement de la prostate chez l’homme (Griffin 1995). Les androgènes agissent sur les cellules cibles par l’intermédiaire du récepteur des androgènes. Cette action, au niveau de la prostate foetale, fait intervenir des médiations paracrine puisque le récepteur n’est exprimé au début que dans le stroma mésenchymateux (Bentvelsen 1995). L’action des androgènes au niveau cellulaire est responsable de l’activation de nombreux gènes. Dans les cellules prostatiques, le métabolite le plus actif des androgènes est la dihydrotestostérone qui résulte de la transformation de la testostérone par les 5? reductase dont deux formes sont actuellement connues. La DHT se lie avec une grande affinité au récepteur et il en résulte l’activation d’une série de gènes. Il existe également une série de circuits métaboliques capable de transformer les précurseurs androgéniques en DHT, même après suppression testiculaire de testostérone.

Le récepteur des androgènes (RA) appartient à la famille des récepteurs stéroïdiens. Le clonage et la connaissance de la structure de ce gène ont grandement facilité l’étude de l’implication du récepteur dans le cancer prostatique (Tilley 1990) (Trapman 1988). Initialement, les études biochimiques des androgènes circulants ou du récepteur n’avaient apporté que peu d’éléments physiopathologiques ou pronostiques dans le cancer prostatique. Le gène du récepteur est localisé sur le chromosome X et a une taille de 90 kb. Ce gène est divisé en 8 exons. La séquence codant pour la région N terminale est localisée sur l’exon 1 alors que la région liant le DNA est localisée sur les exons 2 et 3. La région de liaison avec l'hormone est localisée sur 5 exons (4 à 8). La région N terminale est responsable de l’activité transcriptionnelle du récepteur. C’est cette région qui est phosphorylée après liaison avec l'hormone. Le récepteur peut utiliser plusieurs formes de cette région pour son activité transcriptionnelle.

Il était logique de se demander si la résistance au traitement était en rapport avec une altération du récepteur des androgènes. Une première observation a montré que l'hormonorésistance n'est pas liée à l'émergence de clones dépourvus de récepteurs. La plupart des cancers hormono-résistants conserve des concentrations suffisantes de récepteur des androgènes, bien que l'immuno-histochimie ait révélé une distribution hétérogène (Bentel 1996) (Wilding 1995). A un stade avancé, 85% des cancers ont au moins 50% de cellules immunopositives (Magi-Galluzzi 1997). Le contenu en RA devient cependant plus variable dans les cancers de haut grade, ce qui peut contribuer à une réponse altérée à une hormonothérapie.

Une autre explication d'une hormono-résistance en dépit de la persistance du récepteur des androgènes peut être la surexpression de celui-ci : l'amplification génique est en effet souvent associée à l'acquisition d'une résistance à des agents thérapeutiques, par exemple la chimiothérapie. Visakorpi et al. (Visakorpi 1995) ont montré que l'amplification de la région Xq11-q13, où est situé le gène du récepteur des androgènes, est fréquente dans les tumeurs récidivant sous traitement androgénique mais non dans les tumeurs non traitées, et pourrait approcher un cas sur trois. Une telle amplification génique pourrait expliquer l'expression à un niveau élevé du récepteur des androgènes dans certains adénocarcinomes. En accord avec ces résultats, une surexpression des transcrits du récepteur des androgènes au stade de l’échappement hormonal a été mise en évidence (Gil-Diez de Medina 1998). La forte concentration de ces récepteurs pourrait faciliter la croissance des cellules tumorales en présence de concentrations résiduelles d'androgènes.

Normalement, le récepteur des androgènes est inactif jusqu'à ce qu'il soit occupé par un androgène, la dihydrotestostérone (DHT) dans la prostate. Cependant, il est connu que les récepteurs des hormones stéroïdes peuvent activés, en absence d'hormone, par phosphorylation. Dans le cas du récepteur des androgènes, cette possibilité a été montrée par Culig (Culig 1994). Dans les cellules de la lignée tumorale prostatique DU-145, transfectées avec un vecteur d'expression du récepteur des androgènes (car elles ne possèdent pas ce récepteur), celui-ci peut être activé par l'IGF-I aussi efficacement qu'avec un puissant androgène de synthèse le R-1881. Le kératinocyte growth factor (KGF, un membre de la famille des FGFs), et l'epidermal growth factor étaient également actifs dans certaines conditions. L'action de ces trois facteurs de croissance était complètement inhibée par un androgène pur, le Bicalutamide. Ainsi, la surexpression de facteurs de croissance dans des tumeurs prostatiques peut-elle expliquer la persistance ou la reprise d'un état analogue à la stimulation androgénique en l'absence d'androgènes.

Le rôle du récepteur des androgènes dans le cancer de la prostate devient encore plus complexe avec la mise en évidence d’une mutation du récepteur des androgènes dans la lignée LNCaP. Il a été montré que les mutations du RA sont impliquées dans les cancers métastatiques (Marcelli 2000). Certaines des mutations ponctuelles du récepteur des androgènes ont été étudiées sur le plan fonctionnel. Le prototype de ces mutations est le récepteur des androgènes de la lignée androgéno-sensible LNCaP. Cette lignée a la particularité de porter une mutation du codon 877 dans le site de liaison de l'hormone, changeant une thréonine en alanine. Cette mutation a pour conséquence un changement de spécificité du récepteur des androgènes, le rendant activable par plusieurs hormones stéroïdes (progestérone, estradiol) et aussi par des anti-androgènes comme le flutamide. Effectivement, jusqu'à 40% des patients ayant subi un traitement dit de blocage androgénique total (agoniste superactif du GnRH et flutamide ou castration et flutamide), et dont le cancer est parvenu au stade d'échappement hormonal, ont une rémission après l'arrêt du flutamide (Scher 1993). Il a été montré que ce "syndrome d'arrêt du flutamide" est en rapport avec différentes mutations du domaine de liaison hormonal du récepteur des androgènes (Taplin 1995) (Suzuki 1996) (Fenton 1997). D'autres mutations peuvent rendre le RA activable par les androgènes surrénaliens (déhydroépiandostérone et androsténedione) (Kuil 1996). Le rôle du co-activateur ARA70 dans l'activation du récepteur des androgènes non muté par les agonistes a récemment été identifié (Miyamoto 1998). L'ARA 70 régule spécifiquement la transcription des gènes qui sont sous le contrôle du RA. Une augmentation de son expression a pour conséquence d'altérer la spécificité du récepteur des androgènes la rendant activable par des antagonistes. Cette situation devient similaire à celui observé avec le récepteur muté. Une autre situation paradoxale est celle d'adénocarcinomes prostatiques avancés, devenus résistants au traitement endocrinien et qui réagissent sous androgénothérapie (Akakura 1993). Ces tumeurs ont acquis un nouveau phénotype à la suite d'une longue suppression androgénique. Ce phénotype a pu être reproduit expérimentalement à partir de lignées provenant de divers cancers prostatiques (Yuan 1993) (Zhau 1996) (Umekita 1996).

2 - Facteurs de croissance et de leurs récepteurs

EGF (Epidermal Growth Factor)

L’EGF se lie à un récepteur membranaire à activité tyrosine kinase, le EGF-R par l’intermédiaire du gène c-erb1 qui présente des homologies avec le produit des oncogènes c-erb2, c-erb3 et erb4 (Modjtahedi 1994). En général, les ligands de l'EGF-R sont de puissants mitogènes pour cellules épithéliales et les fibroblastes, induisant une cascade d'événements qui conduisent l'augmentation de la transcription du proto-oncogène c-fos (Sherwood 1992). Le TGF?, l'EGF, ou le EGF-R sont surexprimés dans le cancer prostatique par rapport à l’adénome (Turkeri 1994). Dans les cancers, il est montré l'existence potentielle d'une boucle autocrine de stimulation dans les cellules épithéliales qui sécrètent du TGF? et qui surexpriment le EGF-R (Scher 1995). Des études d'immunocytochimie effectuées dans les tumeurs hormono-dépendantes, montrent un fort marquage du EGF-R au niveau des cellules épithéliales associé à un faible marquage du TGF? au niveau du stroma. Par contre, dans les tumeurs métastatiques androgéno-indépendantes, une coexpression du EGF-R et du TGF? dans le compartiment glandulaire épithéliale a été retrouvé. L'équipe de Scher H. et al. (Scher 1995) a suggéré que dans le stade d'hormono-sensibilité, la régulation de la croissance tumorale se fait sur un mode paracrine qui se transforme en régulation autocrine lorsque le cancer devient métastatique et androgéno-indépendant. D'autres travaux plus récents montrent que la suppression des androgènes dans la lignée hormone-dépendante LNCaP induit une surexpression du EGF-R (Tso 2000). Des travaux réalisés in vitro par l'équipe de Sherwood et al (Sherwood 1998) sur les modèles de lignées cellulaires hormono-indépendantes PC-3 et DU145 montrent qu'une forte expression du EGF-R est associée à une activation autocrine. Cette capacité des cellules à s'auto-activer pourrait jouer un rôle dans la croissance androgéno-indépendante. Les cellules tumorales auraient acquis la capacité de produire elles-mêmes des facteurs de croissance, entraînant ainsi une augmentation de la prolifération cellulaire.

Oncogène c-erbB2-HER-2/neu

L'oncogène c-erbB2 code pour une glycoprotéine transmembranaire HER-2/neu de la famille des récepteurs TYR-kinase qui possède des homologies de séquence avec le R-EGF, mais représente un cas particulier du fait de son activité TYR kinase intrinsèque qui lui permet d'activer le signal de transduction médié par le récepteur en absence de ligand. En effet, l'homodimère HER2/neu active de façon constitutive la voie P13K-Akt en absence de stimulation extracellulaire. Dans la prostate, le gène c-erbB2 est surexprimé dans 16 à 69% des cancers (Ross 1993). Les taux sériques de la protéine HER-2/neu sont corrélés avec la progression du CaP après traitement hormonal. Une autre étude montre que l'expression de HER2/neu est corrélée avec le grade de malignité, avec la ploïdie cellulaire et la rechute après le traitement hormonal (Kallakury 1998). Cependant, des résultats contradictoires sont publiés ne retrouvant pas de relation entre c-erbB2 et le stade de la maladie (Ross 1993).
Récemment une étude réalisée à partir de prélèvements humains aux différents stades de la maladie montre qu'une surexpression d'HER2/neu est associée a sa progression androgéno-indépendante (Signoretti 2000). Dans la lignée LNCaP, Craft et al (Craft 1999) ont montré in vitro que la sur-expression d'HER2/neu est capable d'induire la croissance androgéno-indépendante de la tumeur. Qiu et al (Qiu 1998) ont mis en évidence que le mécanisme d'activation de c-erbB2 implique l'intervention de la cytokine IL-6. La formation d'un complexe entre la sous-unité 130 du récepteur IL-6 et HER2/neu est capable d'activer la voie des MAP-kinase via le récepteur de la famille de l'EGF, erbB3. Ces auteurs ont montré que l'activation de cette voie induit la croissance des cellules de CaPs in vitro et postulent qu'il pourrait être une des causes de la progression androgéno-indépendante. Ce travail illustre un des mécanismes complexe de la progression androgéno-indépendante par l'activation d'un récepteur cytokine capable de stimuler l'axe des facteurs de croissance.
Par ailleurs, il est décrit que la voie du récepteur HER-2/neu est impliquée dans l'activation de la voie du RA et dans l'induction de la croissance hormono-indépendante (Craft 1999). La coexpression après transfection du gène HER2/neu avec le RA induit l'expression du PSA via la voie du RA de façon ligand indépendante (cross talk) (Sadar 1999). Cette cascade de signalisation HER-2/neu est capable d'activer le RA en présence d'un faible taux d'androgènes et d'induire la croissance tumorale hormono-indépendante (Craft 1999). Deux autres équipes ont montré que la réactivation de la voie de transduction du RA dans les CaPs honnono-indépendants peut passer par les MAPs kinases (Abreu-Martin 1999) (Yeh 1999). A l'heure actuelle, l'utilisation d'anticorps, anti-HER2/neu humains fait l'objet de développement thérapeutique en phase 2, montrant des réponses favorables dans 35% des patients, qui présentent une réduction des taux de PSA de 50%.

FGF (Fibroblast Growth Factor)

Les membres de la famille du FGF sont impliqués dans de nombreux processus biologiques comme l'embryogenèse, l'angiogenèse et la cancérogenèse (Shin 2000). Actuellement, seuls les FGF l, 2, 3, 7 et 8 ont été mis en évidence dans la prostate humaine où ils jouent un important rôle dans le contrôle de la prolifération tissulaire en stimulant les mitoses des cellules stromales et épithéliales. Dans le processus tumoral, certains membres de la famille des FGFs sont impliqués dans la croissance et la survie des cellules épithéliales tumorales en induisant l'expression de l'oncogène bcl-2 (Konig 1997). Le FGF8 peut se lier avec le FGF-R2 IIIc, exprimé dans les cellules épithéliales cancéreuses, laissant supposer la mise en place d'une boucle autocrine de croissance (MacArthur 1995). Certains auteurs postulent que l'expression de FGFS est associée au statut androgénosensible dans le cancer de la prostate et que son expression est induite par les androgènes dans les cellules tumorales qui expriment le RA (Tanaka 1995). L'effet mitogénique de FGFS même a été montré dans la lignée hormono-sensible LNCaP (Tanaka 1995).

IGF (Insulin Growth Factor)

Les IGFs stimulent la prolifération épithéliale et stromale, la différentiation cellulaire, contribuent à la progression du cycle cellulaire et bloquent l'apoptose. Ils régulent d'autres fonctions tissulaires comme la réponse immunitaire et la sécrétion hormonale. L'IGFI est le principal responsable de ces actions. Dans le plasma et dans d'autres fluides biologiques, les IGFs sont véhiculés par des protéines, les IGFBPs (Insuline-like Growth Factor Binding Proteïn). Les IGFBPs sont particulièrement étudiés dans la prostate ou l'axe des IGFs est modifié au cours de la progression tumorale. Des changements de l'expression des IGFBPs durant la régression induite par la castration dans les modèles Shionoghi et LNCaP ont été mis en évidence : IGFBP2 et 5 augmentent après suppression des androgènes (Nickerson 1999). La surexpression d'IGFBP5 dans les cellules LnCaP augmente la prolifération des cellules de manière IGFI dépendante via l'activation de P13K et Akt/PKB, et potentialise l'effet anti-apoptotique d'IGFI (Miyake 2000). L'utilisation d'oligonucléotides antisens (ASOs) de la protéine IGFBP5 inhibent la croissance tumorale et le temps de la progression androgéno-indépendante après castration (Miyake 2000). Plus récemment, ces auteurs ont montré que l'ARNm et la protéine IGFBP2 augmentent en parallèle 2 à 3 fois dans le modèle Shionoghi, LNCaP et les tumeurs humaines de la prostate durant la progression androgéno-indépendante (Bubendorf 1999). L'inhibition d'IGFBP2 avec les ASOs montre une réduction d'un taux supérieur à 70% et une augmentation de l'apoptose d'un facteur 3 dans le modèle LNCaP in vitro. In vivo, les ASOs d'IGFBP2 retardent l'apparition de l'androgéno-indépendance. Ces données suggèrent que l'augmentation d'IGFBP5 et IGFBP2 dans les CaPs après castration, représente un mécanisme de survie cellulaire qui potentialise l'effet antiapoptique et mitogenique d'IGFI et accélèrent ainsi la progression androgéno-indépendante faisant de ces deux protéines des cibles thérapeutiques potentielles.

TGF? (Transforming Growth Factor)

Dans la prostate normale, TGF?l inhibe la prolifération épithéliale (Thompson 1992). C'est le principal facteur inhibiteur de la prolifération cellulaire prostatique qui module et contrôle la prolifération épithéliale induite par l'EGF et surtout par le FGF2 (Moses 1990). L'expression des TGF et de leurs récepteurs dans la prostate est régulée par les androgènes. La suppression des androgènes dans des cellules humaines de cancer de la prostate in vitro induit une augmentation de l'expression de l'ARNm du TGFl et des bétaglycanes qui induisent l'apoptose (Kyprianou 1998). L'agressivité de la tumeur est corrélée positivement à la perte de sensibilité au TGF? (Williams 1996). Des études immunohistochimiques ont montré que l'expression du récepteur II est diminuée dans les cancers au niveau de l'épithélium. Par ailleurs, des études réalisées in vivo révèlent un pouvoir du TGF?l sur l'angiogénèse et l'invasion tumorale dans les tumeurs primaires (Festuccia 1999). Les mécanismes par lesquels le TGF?l induit l'angiogénèse ne sont pas bien définis. Dans les stades précoces de l'angiogénèse, des protéases sont mises en jeu pour la protéolyse de la matrice extracellulaire afin de faciliter la migration endothéliale (Saksela 1988). TGF?l induit la sécrétion du plasminogène activateur (PA) par les cellules endothéliales qui va activer la plasmine, une protéase qui va dégrader les protéines de la matrice extracellulaire (Montesano 1990). Choi et al (Choi 1995) ont montré sur des cellules endothéliales de capillaires glomérulaires de rein transfecté de manière stable avec un mutant transdominant du récepteur II, un blocage de la morphogenèse des capillaires et de l'apoptose. Les TGF?l et TGF?-R2 et leurs récepteurs sont sur exprimés in vitro dans la lignée LNCaP devenue hormone-indépendante après suppression des androgènes. Ces données impliquent que les membres de la famille du TGF? peuvent jouer un rôle dans l'évolution androgéno-indépendante (Tso 2000). Daliani et al (Daliani 1999) postulent l'existence d'un rôle paracrine du TGF?l dans la progression androgénoindépendante du CaP in vivo.

3-Gènes de résistance à l’apoptose

p53

Le type sauvage de la protéine P53 régule l'apoptose induite par les radiations et par la chimiothérapie en contrôlant l'expression du gène antiapoptotique bcl2 et celui pro-apoptotique bax (Miyashita 1995). p53 est le gène le plus fréquemment muté dans les cancers humains en général, et dans le cancer de la prostate en particulier. Sa place comme marqueur de la progression après chirurgie est contestée (Bauer 1996) (Bookstein 1993). Dans les cancers de la prostate hormone-indépendants, Mcdonnell et al (McDonnell 1997) ont montré que l'accumulation de la protéine P53 au niveau des métastases dans la moelle osseuse n'est pas corrélée avec la reprise tumorale ni avec la survie.

bcl-2

La privation en androgène est responsable de l’involution de la glande prostatique par le phénomène d’apoptose. L’acquisition d’un phénotype de résistance aux androgènes (et donc du détournement de la voie du récepteur des androgènes) peut être associée à une surexpression adaptative de gènes de survie anti-apoptotiques dont le plus étudié est l'oncogène Bcl-2 (Colombel 1993) (Miyake 2000). L'oncogène bcl2 code pour une protéine de 26 kDa, située préférentiellement dans la membrane externe de la mitochondrie, dans le réticulum endoplasmique lisse et dans la membrane nucléaire. Son action anti-oxydante est considérée comme la principale responsable du blocage du processus apoptotique. Dans les cancers de la prostate hormone-indépendants, l'expression de Bcl-2 est retrouvée dans 65% des cas, contre 25% des tumeurs n'ayant pas subi de traitement hormonal (McDonnell 1997) et semble être proportionnel à l’importance de la population neuroendocrine (Segal 1994). Depuis que McDonnell et al (McDonnell 1992) ont montré que l'expression de Bcl-2 était induite par la suppression des androgènes et associé à l'émergence d'une hormono-indépendance, plusieurs auteurs ont émis l'hypothèse que l'action anti-apoptotique de l'oncogène bcl-2 était impliquée dans les mécanismes de survie qui déclenchent la croissance androgéno-indépendante, induisant de ce fait la résistance à la chimiothérapie (Colombel 1993) (Raffo 1995). Récemment, Tso et al. (Tso 2000) ont mis en évidence que l'obtention d'un clone androgéno-indépendant à partir de la lignée hormone-dépendante LNCaP est associée à la diminution de l'expression de P53 et l'augmentation de l'expression de Bcl-2. L'activation de l'oncogène bcl2 inhibe l'apoptose induite par la protéine P53 et prolonge la survie cellulaire sans affecter la prolifération (Chiou 1994).
D'autres études réalisées in vitro montrent que la transfection de l'oncogène bcl-2 dans la lignée hormono-dépendante LNCaP les rend résistantes à la suppression d'androgènes, au phorbol ester et à la cytotoxicité de VP-16 in vitro (Berchem 1995) (Raffo 1995). Afin de mettre en évidence l'effet de l'extinction du gène Bcl-2 sur l'apparition de l'androgéno-indépendance, des oligonucléotides antisens (ASOs) de Bcl-2 ont été créés. In vivo, les ASOs administrés chez la souris après orchidectomie induisent la régression tumorale et inhibent l'expression sérique du PSA de façon séquence et tissu spécifique dans les deux modèles LNCaP et Shionoghi. Le traitement combiné d'ASOs associé aux micelles de taxol agit en synergie pour inhiber de façon significative la croissance androgéno-indépendante dans les deux modèles de tumeurs Shionoghi (Miyake 1999) et LNCaP (Leung 2001). Ces données suggèrent que les ASOs de Bcl-2 rendent les tumeurs androgéno-indépendantes sensibles au taxol.
D'autres gènes de survie anti-apoptotiques pouvant agire en synergie avec Bcl-2 sont étudiés. Il a récemment été montré qu'une tri-thérapie associant les ASOs d'un autre gène anti-apoptotique, Bcl-xL et/ou Bcl-2 et/ou un inhibiteur de dépolymérisation du fuseau mitotique (Paclitaxel) augmente la chimio-sensibilité des tumeurs et retarde la progression androgéno-indépendante au-delà de ce qu'on peut obtenir avec un agent seul. Ces thérapies combinant des inhibiteurs spécifiques retardent l'apparition de l'androgéno-indépendance.

Clustérine

La résistance au traitement hormonal est lié en partie à une augmentation de l’expression de gènes antiapoptotiques. La clustérine est un gène de survie cellulaire dont l’expression est augmentée après traitement hormonal. En immunohistochimie, l’expression de la clustérine est augmentée dans 80% des tumeurs prostatiques après traitement hormonal néoadjuvant et est faible dans les tissus de prostate non traités (moins de 20%) (Nickerson 1998; Sensibar 1995; Sintich 1999; Steinberg 1997). Les mécanismes d’action par lesquelles la clustérine permet la survie cellulaire ne sont pas encore complètement connus. Cependant, la castration associée à l’utilisation d’antisens sur un modèle de xénogreffe utilisant les cellules PC3, diminue de 70% de niveau d’expression de la clustérine et permet une régression tumorale par apoptose plus rapide et un délai de récidive plus long (Zellweger 2001).

4-Acquisition du phénotype neuroendocrine

Dans la prostate, il existe des cellules neuroendocrines disséminées en petit nombre parmi les cellules sécrétoires exocrines et les cellules basales n’exprimant pas le récepteur des androgènes (Bonkhoff 1993). Dans le modèle de xénogreffe de CaP humain LuCaP 23.1, l'existence d'au moins 2 populations cellulaires représentant 2 phénotypes tumoraux différents; le premier étant positif pour la NSE et l'autre négatif. Le mauvais pronostic associé aux tumeurs NSE+ serait en relation avec leur résistance à la castration. Les cellules NSE- sont éliminées par apoptose après castration, alors que les cellules NSE+ progresseraient vers un état androgéno-indépendant, en exprimant l'onco-protéine Bcl-2 (Liu 1996). Ces dix dernières années, la différentiation neuroendocrine dans les cancers de la prostate a reçu une attention considérable et plusieurs études lui donnent un rôle dans l'émergence de l'androgéno-indépendance de ces cancers. Ces cellules, peu représentées dans la prostate normale, peuvent constituer 10 à 100% des cellules tumorales dans certains cancers de la prostate (di Sant'Agnese 1987) (Aprikian 1993) (Abrahamsson 1989). Il existe également une forme rare (prévalence non supérieure à 1%) de cancers prostatiques, hautement agressifs, anaplasiques, neuroendocrines purs, formés de petites cellules (Ro 1987). Des taux élevés plasmatiques de chromogranine A ont été trouvés dans plus de 45% des cancers prostatiques métastatiques dont certains, très indifférenciés, n'exprimant pas le PSA ou le PAP (Cussenot 1998). Des taux sériques élevés de NSE et de chromogranine A sont corrélés avec une hormono-indépendance (Cussenot 1998) (Kadmon 1991) et avec un mauvais pronostique.
Ces dix dernières années, une variété de neuropeptides sécrétés par les foyers de cellules neuroendocrines ont été décrits dans le cancer de la prostate. L'adénomédulline et son enzyme d'amidation, la peptidylgiycme a-amidating monooxygénase ont été impliqués dans le développement de l'hormono-indépendance du cancer de la prostate. L'adrénomédulline est un peptide vasodilatateur puissant isolé à partir de phaeochromocytome humain. Il a été montré que l'adrénomédulline régulait la production et la sécrétion de certaines hormones, comme l'ACTH (Samson 1995) et l'aldostérone (Andreis 1997) ainsi que la prolifération et la différentiation des cellules en induisant une élévation du cAMP (Withers 1996). Dans la prostate ventrale de rat, il est montré que l'expression d'adrénomédulline est androgénodépendante et que la castration induit une diminution de 25 fois de l'ARNm de l'adrénomédulline. Cette inhibition de l'expression induite par la castration est reversée par l'administration d'androgènes (Pewitt 1999). Cette surexpression androgéno-induite peut également être reversée par l'arginine vasopressine (AVP) ou par l'angiotensine II.
L’adrénomédulline a également été décrite comme étant un important facteur dans l'embryogenèse et dans la différentiation tissulaire ainsi qu'un facteur de survie à l'apoptose des cellules endothéliales de rats (Kato 1997). Garayoa et al (Garayoa 2000) montrent que des cellules tumorales humaines exposées à une faible tension d'oxygène augmentent l’expression du gène de l’adrénomédulline via le régulateur de la transcription HIF-I (hypoxia-inducible factor l). Le même groupe a également identifié plusieurs éléments de réponse putatifs à l'hypoxie dans le gène humain de l’adrénomédulline. Cette surexpression de l'adrénomédulline en condition d'hypoxie pourrait influencer la croissance cellulaire, la néo-vascularisation et supprimer l'apoptose. Dans la prostate, les deux lignées hormono-indépendantes PC-3 et DU 145 produisent et sécrètent l'adrénomédulline contrairement à la lignée hormondépendante LNCaP. L'adrénomédulline induit la prolifération de la lignée DU 145 in vitro, suggérant l'existence d'une boucle de régulation autocrine qui pourrait potentialiser la croissance néoplasique. L'analyse de l’adrénomédulline par PCR quantitative dans le modèle de xénogreffe LuCaP 23.1 montre une expression plus importante de l'ARNm dans les stades androgéno-indépendants. Dans les tumeurs humaines, une nette distinction entre les pathologies bénignes et tumorales sont remarquées (Rocchi 2001). L'expression de l'adrénomédulline par PCR quantitative dans ces tissus n'est détectée que dans les pathologies tumorales et semble corrélée au score de Gleason.

II-Mécanismes indirects

1 - Dégradation de la matrice extracellulaire

La perte d'adhésion intercelulaire s'accompagne de la dégradation de la matrice extracellulaire par des protéases sécrétées par les cellules tumorales. Une des protéases la plus étudiée est la serine protéase uPA, qui est exprimée à la surface des cellules. Elle convertit le plasminogène en plasmine. Son action est médiée par un récepteur spécifique R-uPA qui va contrôler l'activation locale du plasminogène et réguler les interactions cellule-matrice extracellulaire. Son action a lieu en association étroite avec des intégrines et des récepteurs transmembranaires de la matrice extracellulaire. Dans le cancer de la prostate, l'uPA et le R-uPA sont étroitement impliqués dans progression tumorale (Bajou 1998) (Kim 1998).
La maspine bloque la liaison d'uPA à la surface de la cellule. Des études montrent que la perte d'expression de la maspine au niveau des cellules épithéliales est associée à la progression tumorale dans le cancer de la prostate (Zhang 1997). Dans la lignée hormone-indépendante DU145 qui exprime abondamment uPA et R-uPA, il n'y a aucune production de maspine endogène, supposant un rôle éventuel dans l'acquisition du phénotype hormonoindépendant. Récemment, Zhang et al. (Zhang 2000) ont montré qu'une maspine recombinante inhibitrice rMaspin(i) était capable d'inhiber la prolifération dans les cellules hormonorésistantes DU145 in vitro ainsi que le phénomène de néo-vascularisation dans un modèle de xénogreffe humain.

2 - Néoangiogénèse

La néoangiogénèse, responsable de la formation de nouveaux capillaires au voisinage de la tumeur, est un phénomène capital pour permettre la croissance tumorale. Le développement de cette néoangiogénèse se fait à partir de capillaires préexistant par déstabilisation de ceux-ci sous stimulation par des facteurs de croissance angiogeniques. Ces facteurs angiogéniques sont sécrétés par les cellules tumorales mises en hypoxie du fait de leur croissance rapide autonome. Les cellules tumorales sécrètent également des facteurs activant les macrophages péri-tumoraux qui vont répondre en produisant d'autres facteurs angiogeniques et attractants pour les cellules endothéliales (Folkman 1987). Dans le cancer de la prostate, la mesure de la densité en micro vaisseaux est corrélée à l'expression de VEGF et/ou de FGF (Vartanian 1995). Des études réalisées par immunocytochimie mettent en évidence que le VEGF, puissant mitogène spécifique des cellules endothéliales qui permet la croissance des tumeurs solides (Neufeld 1994), peut être exprimé par une sous-population de cellules ayant des caractéristiques neuroendocrines. Harper et al (Harper 1996) ont montré une corrélation significative entre le taux tissulaire du VEGF et le nombre de cellules exprimant la chromogranine A ce qui donnerait la possibilité aux cellules neuroendocrines d'être associées à une angiogenèse hormono-indépendante accrue.
Des études récentes montrent que la castration aurait un double effet : direct sur les cellules épithéliales entrant alors en apoptose et indirecte par l’hypoxie créée par la destruction des vaisseaux liée à l’apoptose androgéno-dépendante des cellules endothéliales prostatiques (Buttyan 1999) (Shabsigh 2001). La reprise de la croissance tumorale épithéliale sur un mode androgéno-indépendant s'accompagne d'une régénérescence vasculaire sur un mode également indépendant des androgènes.

3 - Molécules d’adhésion cellulaire

Les molécules E-cadhérine, béta-caténine et alpha-caténine assurent l’adhésion intercellulaire. La perte de cette adhésion favorise la migration cellulaire avec l'invasion locale puis dissémination par voie hématogène. Deux molécules semblent pouvoir jouer un rôle dans l’hormonoéchappement : ß–caténine qui au niveau intranucléaire est capable d’induire les facteurs de la prolifération cellulaire et inhiber l’apoptose et la perte d’expression de la E-cadhérine qui serait associée au phénotype de résistance à l’hormonothérapie.

E-cadhérine

L’E-cadhérine est responsable de la différenciation tissulaire. Dans le cancer de la prostate, la perte de sa fonction a des implications dans la métastase: détachement de la cellule de la tumeur primitive et augmentation de la mobilité cellulaire pour atteindre un site métastatique (Richmond 1997). In vivo, la diminution ou la perte d’expression de l’E-cadhérine sont corrélées aux tumeurs peu différenciées et à un phénotype invasif. La perte de sa fonction peut être expliquée par la mutation de son gène situé sur le chromosome (16q21) ou par l’inactivation du gène par DNA méthylation (Graff 2000) (Bergerheim 1991).
Comme facteur pronostique, la diminution de son expression est corrélée au stade et à la survie: 66% des patients ayant un stade pT3-4 avaient une expression anormale de l’E-cadhérine contre 33% des patients ayant une tumeur localisée (pT1-2) et 76% des patients atteints de cancer métastatique avaient une expression anormale contre 32% des patients sans métastases (Umbas 1992). Une étude récente réalisée sur la lignée hormono-sensible LNCaP montre que la perte d'expression de E-cadherine est associée à l'acquisition d'une hormono-résistance (Tso 2000).

ß-caténine

La ß-caténine se lie à l’E-cadhérine par son domaine intracytoplasmique) et à l’a-caténine par sa partie amino-terminale). Bien connue comme molécule d’adhésion cellulaire dont l’expression anormale dans les tumeurs de la prostate est associée à un mauvais pronostique, elle est aussi connue comme étant une oncoprotéine capable après un passage intranucléaire d’activer la prolifération et inhiber l’apoptose (Peifer 1997). Trois mécanismes sont actuellement connus comme étant liés à cette stabilisation intracytoplasmique et nucléaire: la voie Wingless/Wnt, les mutations de l’APC et les mutations de la ß-caténine. Des mutations de la ß-caténine ou de l’APC sont largement étudiées dans la cancérogenèse du colon et du mélanome. Cependant la place de ces mutations dans le cancer de la prostate semble faible car elles représentent moins de 5% des cas (Voeller 1998). L’accumulation de la ß-caténine dans le cytoplasme favorise sa liaison avec des protéines de la famille du Tcf/Lef (T-cell factor / lymphocyte enhancer factor). Ces complexes ont tendance à entrer dans le noyau et sont capables de réguler la prolifération cellulaire, l’inhibition de l’apoptose, ou augmenter l’expression de c-myc et de la cycline D dans des cellules tumorales (Korinek 1997). Une étude récente a démontré que, par le biais d'une transfection de la forme mutée de la ß-caténine dans les cellules tumorales prostatiques, cette protéine est capable de se lier au récepteur des androgènes (RA) et de l'activer (Truica 2000).


Figure 2 : Eléments régulateurs de la voie de la ß-caténine.
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Bibliographie

  1. Abrahamsson, P. A., S. Falkmer, K. Falt and L. Grimelius (1989). "The course of neuroendocrine differentiation in prostatic carcinomas. An immunohistochemical study testing chromogranin A as an "endocrine marker&quot." Pathol Res Pract 185(3): 373-80.
  2. Abreu-Martin, M. T., A. Chari, A. A. Palladino, N. A. Craft and C. L. Sawyers (1999). "Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 1 activates androgen receptor-dependent transcription and apoptosis in prostate cancer." Mol Cell Biol 19(7): 5143-54.
  3. Akakura, K., N. Bruchovsky, S. L. Goldenberg, P. S. Rennie, A. R. Buckley and L. D. Sullivan (1993). "Effects of intermittent androgen suppression on androgen-dependent tumors. Apoptosis and serum prostate-specific antigen." Cancer 71(9): 2782-90.
  4. Andreis, P. G., G. Mazzocchi, P. Rebuffat and G. G. Nussdorfer (1997). "Effects of adrenomedullin and proadrenomedullin N-terminal 20 peptide on rat zona glomerulosa cells." Life Sci 60(19): 1693-7.
  5. Aprikian, A. G., C. Cordon-Cardo, W. R. Fair and V. E. Reuter (1993). "Characterization of neuroendocrine differentiation in human benign prostate and prostatic adenocarcinoma." Cancer 71(12): 3952-65.
  6. Bajou, K., A. Noel, R. D. Gerard, V. Masson, N. Brunner, C. Holst-Hansen, M. Skobe, N. E. Fusenig, P. Carmeliet, D. Collen and J. M. Foidart (1998). "Absence of host plasminogen activator inhibitor 1 prevents cancer invasion and vascularization." Nat Med 4(8): 923-8.
  7. Bauer, J. J., I. A. Sesterhenn, F. K. Mostofi, D. G. McLeod, S. Srivastava and J. W. Moul (1996). "Elevated levels of apoptosis regulator proteins p53 and bcl-2 are independent prognostic biomarkers in surgically treated clinically localized prostate cancer." J Urol 156(4): 1511-6.
  8. Behrens, J. (2000). "Control of beta-catenin signaling in tumor development." Ann N Y Acad Sci 910: 21-33; discussion 33-5.
  9. Bentel, J. M. and W. D. Tilley (1996). "Androgen receptors in prostate cancer." J Endocrinol 151(1): 1-11.
  10. Bentvelsen, F. M., A. O. Brinkmann, J. E. van der Linden, F. H. Schroder and J. M. Nijman (1995). "Decreased immunoreactive androgen receptor levels are not the cause of isolated hypospadias." Br J Urol 76(3): 384-8.
  11. Berchem, G. J., M. Bosseler, L. Y. Sugars, H. J. Voeller, S. Zeitlin and E. P. Gelmann (1995). "Androgens induce resistance to bcl-2-mediated apoptosis in LNCaP prostate cancer cells." Cancer Res 55(4): 735-8.
  12. Bergerheim, U. S., K. Kunimi, V. P. Collins and P. Ekman (1991). "Deletion mapping of chromosomes 8, 10, and 16 in human prostatic carcinoma." Genes Chromosomes Cancer 3(3): 215-20.
  13. Bieche, I., B. Parfait, C. Nogues, C. Andrieu, D. Vidaud, F. Spyratos, R. Lidereau and M. Vidaud (2001). "The CGA gene as new predictor of the response to endocrine therapy in ER alpha-positive postmenopausal breast cancer patients." Oncogene 20(47): 6955-9.
  14. Bonkhoff, H. and K. Remberger (1993). "Widespread distribution of nuclear androgen receptors in the basal cell layer of the normal and hyperplastic human prostate." Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 422(1): 35-8.
  15. Bookstein, R., D. MacGrogan, S. G. Hilsenbeck, F. Sharkey and D. C. Allred (1993). "p53 is mutated in a subset of advanced-stage prostate cancers." Cancer Res 53(14): 3369-73.
  16. Bubendorf, L., M. Kolmer, J. Kononen, P. Koivisto, S. Mousses, Y. Chen, E. Mahlamaki, P. Schraml, H. Moch, N. Willi, A. G. Elkahloun, T. G. Pretlow, T. C. Gasser, M. J. Mihatsch, G. Sauter and O. P. Kallioniemi (1999). "Hormone therapy failure in human prostate cancer: analysis by complementary DNA and tissue microarrays." J Natl Cancer Inst 91(20): 1758-64.
  17. Buttyan, R., A. Shabsigh, H. Perlman and M. Colombel (1999). "Regulation of Apoptosis in the Prostate Gland by Androgenic Steroids." Trends Endocrinol Metab 10(2): 47-54.
  18. Chiou, S. K., L. Rao and E. White (1994). "Bcl-2 blocks p53-dependent apoptosis." Mol Cell Biol 14(4): 2556-63.
  19. Choi, M. E. and B. J. Ballermann (1995). "Inhibition of capillary morphogenesis and associated apoptosis by dominant negative mutant transforming growth factor-beta receptors." J Biol Chem 270(36): 21144-50.
  20. Colombel, M., F. Symmans, S. Gil, K. M. O'Toole, D. Chopin, M. Benson, C. A. Olsson, S. Korsmeyer and R. Buttyan (1993). "Detection of the apoptosis-suppressing oncoprotein bc1-2 in hormone-refractory human prostate cancers." Am J Pathol 143(2): 390-400.
  21. Craft, N., Y. Shostak, M. Carey and C. L. Sawyers (1999). "A mechanism for hormone-independent prostate cancer through modulation of androgen receptor signaling by the HER-2/neu tyrosine kinase." Nat Med 5(3): 280-5.
  22. Culig, Z., A. Hobisch, M. V. Cronauer, C. Radmayr, J. Trapman, A. Hittmair, G. Bartsch and H. Klocker (1994). "Androgen receptor activation in prostatic tumor cell lines by insulin-like growth factor-I, keratinocyte growth factor, and epidermal growth factor." Cancer Res 54(20): 5474-8.
  23. Cussenot, O., J. M. Villette, B. Cochand-Priollet and P. Berthon (1998). "Evaluation and clinical value of neuroendocrine differentiation in human prostatic tumors." Prostate Suppl 8: 43-51.
  24. Daliani, D. and C. N. Papandreou (1999). "Markers of androgen-independent progression of prostatic carcinoma." Semin Oncol 26(4): 399-406.
  25. di Sant'Agnese, P. A. and K. L. de Mesy Jensen (1987). "Neuroendocrine differentiation in prostatic carcinoma." Hum Pathol 18(8): 849-56.
  26. Fenton, M. A., T. D. Shuster, A. M. Fertig, M. E. Taplin, G. Kolvenbag, G. J. Bubley and S. P. Balk (1997). "Functional characterization of mutant androgen receptors from androgen-independent prostate cancer." Clin Cancer Res 3(8): 1383-8.
  27. Festuccia, C., M. Bologna, G. L. Gravina, F. Guerra, A. Angelucci, I. Villanova, D. Millimaggi and A. Teti (1999). "Osteoblast conditioned media contain TGF-beta1 and modulate the migration of prostate tumor cells and their interactions with extracellular matrix components." Int J Cancer 81(3): 395-403.
  28. Folkman, J. and M. Klagsbrun (1987). "Angiogenic factors." Science 235(4787): 442-7.
  29. Garayoa, M., A. Martinez, S. Lee, R. Pio, W. G. An, L. Neckers, J. Trepel, L. M. Montuenga, H. Ryan, R. Johnson, M. Gassmann and F. Cuttitta (2000). "Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) up-regulates adrenomedullin expression in human tumor cell lines during oxygen deprivation: a possible promotion mechanism of carcinogenesis." Mol Endocrinol 14(6): 848-62.
  30. Gil-Diez de Medina, S., L. Salomon, M. Colombel, C. C. Abbou, J. Bellot, J. P. Thiery, F. Radvanyi, T. H. Van der Kwast and D. K. Chopin (1998). "Modulation of cytokeratin subtype, EGF receptor, and androgen receptor expression during progression of prostate cancer." Hum Pathol 29(9): 1005-12.
  31. Graff, J. R., E. Gabrielson, H. Fujii, S. B. Baylin and J. G. Herman (2000). "Methylation patterns of the E-cadherin 5' CpG island are unstable and reflect the dynamic, heterogeneous loss of E-cadherin expression during metastatic progression." J Biol Chem 275(4): 2727-32.
  32. Greenlee, R. T., M. B. Hill-Harmon, T. Murray and M. Thun (2001). "Cancer statistics, 2001." CA Cancer J Clin 51(1): 15-36.
  33. Griffin, T. W. and G. E. Laramore (1995). "Neutron radiation and prostate cancer." Int J Radiat Oncol Biol Phys 33(1): 231-2.
  34. Harper, M. E., E. Glynne-Jones, L. Goddard, V. J. Thurston and K. Griffiths (1996). "Vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in prostatic tumours and its relationship to neuroendocrine cells." Br J Cancer 74(6): 910-6.
  35. Herter, P., C. Kuhnen, K. M. Muller, A. Wittinghofer and O. Muller (1999). "Intracellular distribution of beta-catenin in colorectal adenomas, carcinomas and Peutz-Jeghers polyps." J Cancer Res Clin Oncol 125(5): 297-304.
  36. Hugh, T. J., S. A. Dillon, G. O'Dowd, B. Getty, M. Pignatelli, G. J. Poston and A. R. Kinsella (1999). "beta-catenin expression in primary and metastatic colorectal carcinoma." Int J Cancer 82(4): 504-11.
  37. Kadmon, D., T. C. Thompson, G. R. Lynch and P. T. Scardino (1991). "Elevated plasma chromogranin-A concentrations in prostatic carcinoma." J Urol 146(2): 358-61.
  38. Kallakury, B. V., C. E. Sheehan, R. A. Ambros, H. A. Fisher, R. P. Kaufman, Jr., P. J. Muraca and J. S. Ross (1998). "Correlation of p34cdc2 cyclin-dependent kinase overexpression, CD44s downregulation, and HER-2/neu oncogene amplification with recurrence in prostatic adenocarcinomas." J Clin Oncol 16(4): 1302-9.
  39. Kanai, Y., A. Ochiai, T. Shibata, T. Oyama, S. Ushijima, S. Akimoto and S. Hirohashi (1995). "c-erbB-2 gene product directly associates with beta-catenin and plakoglobin." Biochem Biophys Res Commun 208(3): 1067-72.
  40. Kim, S. J., E. Shiba, T. Kobayashi, E. Yayoi, J. Furukawa, Y. Takatsuka, E. Shin, H. Koyama, H. Inaji and S. Takai (1998). "Prognostic impact of urokinase-type plasminogen activator (PA), PA inhibitor type-1, and tissue-type PA antigen levels in node-negative breast cancer: a prospective study on multicenter basis." Clin Cancer Res 4(1): 177-82.
  41. Konig, A., T. Menzel, S. Lynen, L. Wrazel, A. Rosen, A. Al-Katib, E. Raveche and J. L. Gabrilove (1997). "Basic fibroblast growth factor (bFGF) upregulates the expression of bcl-2 in B cell chronic lymphocytic leukemia cell lines resulting in delaying apoptosis." Leukemia 11(2): 258-65.
  42. Korinek, V., N. Barker, P. J. Morin, D. van Wichen, R. de Weger, K. W. Kinzler, B. Vogelstein and H. Clevers (1997). "Constitutive transcriptional activation by a beta-catenin-Tcf complex in APC-/- colon carcinoma." Science 275(5307): 1784-7.
  43. Korinek, V., N. Barker, P. J. Morin, D. van Wichen, R. de Weger, K. W. Kinzler, B. Vogelstein and H. Clevers (1997). "Constitutive transcriptional activation by a beta-catenin-Tcf complex in APC-/- colon carcinoma." Science 275(5307): 1784-7.
  44. Kuil, C. W. and A. O. Brinkmann (1996). "Androgens, antiandrogens and androgen receptor abnormalities." Eur Urol 29 Suppl 2: 78-82.
  45. Kyprianou, N. and S. Rock (1998). "Radiation-induced apoptosis of human prostate cancer cells is independent of mutant p53 overexpression." Anticancer Res 18(2A): 897-905.
  46. Leung, S., H. Miyake, T. Zellweger, A. Tolcher and M. E. Gleave (2001). "Synergistic chemosensitization and inhibition of progression to androgen independence by antisense Bcl-2 oligodeoxynucleotide and paclitaxel in the LNCaP prostate tumor model." Int J Cancer 91(6): 846-50.
  47. Li, Y., J. Ren, W. Yu, Q. Li, H. Kuwahara, L. Yin, K. L. Carraway, 3rd and D. Kufe (2001). "The epidermal growth factor receptor regulates interaction of the human DF3/MUC1 carcinoma antigen with c-Src and beta-catenin." J Biol Chem 276(38): 35239-42.
  48. Liu, A. Y., E. Corey, F. Bladou, P. H. Lange and R. L. Vessella (1996). "Prostatic cell lineage markers: emergence of BCL2+ cells of human prostate cancer xenograft LuCaP 23 following castration." Int J Cancer 65(1): 85-9.
  49. MacArthur, C. A., A. Lawshe, J. Xu, S. Santos-Ocampo, M. Heikinheimo, A. T. Chellaiah and D. M. Ornitz (1995). "FGF-8 isoforms activate receptor splice forms that are expressed in mesenchymal regions of mouse development." Development 121(11): 3603-13.
  50. Magi-Galluzzi, C., X. Xu, L. Hlatky, P. Hahnfeldt, I. Kaplan, P. Hsiao, C. Chang and M. Loda (1997). "Heterogeneity of androgen receptor content in advanced prostate cancer." Mod Pathol 10(8): 839-45.
  51. Marcelli, M., M. Ittmann, S. Mariani, R. Sutherland, R. Nigam, L. Murthy, Y. Zhao, D. DiConcini, E. Puxeddu, A. Esen, J. Eastham, N. L. Weigel and D. J. Lamb (2000). "Androgen receptor mutations in prostate cancer." Cancer Res 60(4): 944-9.
  52. Masaki, T., A. Goto, M. Sugiyama, H. Matsuoka, N. Abe, A. Sakamoto and Y. Atomi (2001). "Possible contribution of CD44 variant 6 and nuclear beta-catenin expression to the formation of budding tumor cells in patients with T1 colorectal carcinoma." Cancer 92(10): 2539-46.
  53. McDonnell, T. J., N. M. Navone, P. Troncoso, L. L. Pisters, C. Conti, A. C. von Eschenbach, S. Brisbay and C. J. Logothetis (1997). "Expression of bcl-2 oncoprotein and p53 protein accumulation in bone marrow metastases of androgen independent prostate cancer." J Urol 157(2): 569-74.
  54. McDonnell, T. J., P. Troncoso, S. M. Brisbay, C. Logothetis, L. W. Chung, J. T. Hsieh, S. M. Tu and M. L. Campbell (1992). "Expression of the protooncogene bcl-2 in the prostate and its association with emergence of androgen-independent prostate cancer." Cancer Res 52(24): 6940-4.
  55. Miyake, H., K. N. Chi and M. E. Gleave (2000). "Antisense TRPM-2 oligodeoxynucleotides chemosensitize human androgen-independent PC-3 prostate cancer cells both in vitro and in vivo." Clin Cancer Res 6(5): 1655-63.
  56. Miyake, H., C. Nelson, P. S. Rennie and M. E. Gleave (2000). "Acquisition of chemoresistant phenotype by overexpression of the antiapoptotic gene testosterone-repressed prostate message-2 in prostate cancer xenograft models." Cancer Res 60(9): 2547-54.
  57. Miyake, H., C. Nelson, P. S. Rennie and M. E. Gleave (2000). "Overexpression of insulin-like growth factor binding protein-5 helps accelerate progression to androgen-independence in the human prostate LNCaP tumor model through activation of phosphatidylinositol 3'-kinase pathway." Endocrinology 141(6): 2257-65.
  58. Miyake, H., A. Tolcher and M. E. Gleave (1999). "Antisense Bcl-2 oligodeoxynucleotides inhibit progression to androgen-independence after castration in the Shionogi tumor model." Cancer Res 59(16): 4030-4.
  59. Miyamoto, H., S. Yeh, H. Lardy, E. Messing and C. Chang (1998). "Delta5-androstenediol is a natural hormone with androgenic activity in human prostate cancer cells." Proc Natl Acad Sci U S A 95(19): 11083-8.
  60. Miyashita, T. and J. C. Reed (1995). "Tumor suppressor p53 is a direct transcriptional activator of the human bax gene." Cell 80(2): 293-9.
  61. Modjtahedi, H., S. Eccles, J. Sandle, G. Box, J. Titley and C. Dean (1994). "Differentiation or immune destruction: two pathways for therapy of squamous cell carcinomas with antibodies to the epidermal growth factor receptor." Cancer Res 54(7): 1695-701.
  62. Montesano, M. A., G. L. Freeman, Jr., G. Gazzinelli and D. G. Colley (1990). "Expression of cross-reactive, shared idiotypes on anti-SEA antibodies from humans and mice with schistosomiasis." J Immunol 145(3): 1002-8.
  63. Moon, H. S., E. A. Choi, H. Y. Park, J. Y. Choi, H. W. Chung, J. I. Kim and W. I. Park (2001). "Expression and tyrosine phosphorylation of E-cadherin, beta- and gamma-catenin, and epidermal growth factor receptor in cervical cancer cells." Gynecol Oncol 81(3): 355-9.
  64. Moses, R. D., R. N. Pierson, 3rd, H. J. Winn and H. Auchincloss, Jr. (1990). "Xenogeneic proliferation and lymphokine production are dependent on CD4+ helper T cells and self antigen-presenting cells in the mouse." J Exp Med 172(2): 567-75.
  65. Neufeld, G., S. Tessler, H. Gitay-Goren, T. Cohen and B. Z. Levi (1994). "Vascular endothelial growth factor and its receptors." Prog Growth Factor Res 5(1): 89-97.
  66. Nickerson, T., H. Miyake, M. E. Gleave and M. Pollak (1999). "Castration-induced apoptosis of androgen-dependent shionogi carcinoma is associated with increased expression of genes encoding insulin-like growth factor-binding proteins." Cancer Res 59(14): 3392-5.
  67. Nickerson, T., M. Pollak and H. Huynh (1998). "Castration-induced apoptosis in the rat ventral prostate is associated with increased expression of genes encoding insulin-like growth factor binding proteins 2,3,4 and 5." Endocrinology 139(2): 807-10.
  68. Peifer, M. (1997). "Beta-catenin as oncogene: the smoking gun." Science 275(5307): 1752-3.
  69. Petre, C. E., Y. B. Wetherill, M. Danielsen and K. E. Knudsen (2001). "Cyclin D1:mechanism and consequence of androgen receptor co-repressor activity." J Biol Chem.
  70. Pewitt, E. B., R. Haleem and Z. Wang (1999). "Adrenomedullin gene is abundantly expressed and directly regulated by androgen in the rat ventral prostate." Endocrinology 140(5): 2382-6.
  71. Qiu, Y., L. Ravi and H. J. Kung (1998). "Requirement of ErbB2 for signalling by interleukin-6 in prostate carcinoma cells." Nature 393(6680): 83-5.
  72. Raffo, A. J., H. Perlman, M. W. Chen, M. L. Day, J. S. Streitman and R. Buttyan (1995). "Overexpression of bcl-2 protects prostate cancer cells from apoptosis in vitro and confers resistance to androgen depletion in vivo." Cancer Res 55(19): 4438-45.
  73. Richmond, P. J., A. J. Karayiannakis, A. Nagafuchi, A. V. Kaisary and M. Pignatelli (1997). "Aberrant E-cadherin and alpha-catenin expression in prostate cancer: correlation with patient survival." Cancer Res 57(15): 3189-93.
  74. Rimm, D. L., K. Caca, G. Hu, F. B. Harrison and E. R. Fearon (1999). "Frequent nuclear/cytoplasmic localization of beta-catenin without exon 3 mutations in malignant melanoma." Am J Pathol 154(2): 325-9.
  75. Ro, J. Y., B. Tetu, A. G. Ayala and N. G. Ordonez (1987). "Small cell carcinoma of the prostate. II. Immunohistochemical and electron microscopic studies of 18 cases." Cancer 59(5): 977-82.
  76. Rocchi, P., F. Boudouresque, A. J. Zamora, X. Muracciole, E. Lechevallier, P. M. Martin and L. Ouafik (2001). "Expression of adrenomedullin and peptide amidation activity in human prostate cancer and in human prostate cancer cell lines." Cancer Res 61(3): 1196-206.
  77. Ross, J. S., T. Nazeer, K. Church, C. Amato, H. Figge, M. D. Rifkin and H. A. Fisher (1993). "Contribution of HER-2/neu oncogene expression to tumor grade and DNA content analysis in the prediction of prostatic carcinoma metastasis." Cancer 72(10): 3020-8.
  78. Rubin, M. A. (2001). "Use of laser capture microdissection, cDNA microarrays, and tissue microarrays in advancing our understanding of prostate cancer." J Pathol 195(1): 80-6.
  79. Sadar, M. D. (1999). "Androgen-independent induction of prostate-specific antigen gene expression via cross-talk between the androgen receptor and protein kinase A signal transduction pathways." J Biol Chem 274(12): 7777-83.
  80. Saksela, O., D. Moscatelli, A. Sommer and D. B. Rifkin (1988). "Endothelial cell-derived heparan sulfate binds basic fibroblast growth factor and protects it from proteolytic degradation." J Cell Biol 107(2): 743-51.
  81. Samson, W. K., T. Murphy and D. A. Schell (1995). "A novel vasoactive peptide, adrenomedullin, inhibits pituitary adrenocorticotropin release." Endocrinology 136(5): 2349-52.
  82. Scher, H. I. and W. K. Kelly (1993). "Flutamide withdrawal syndrome: its impact on clinical trials in hormone-refractory prostate cancer." J Clin Oncol 11(8): 1566-72.
  83. Scher, H. I., A. Sarkis, V. Reuter, D. Cohen, G. Netto, D. Petrylak, P. Lianes, Z. Fuks, J. Mendelsohn and C. Cordon-Cardo (1995). "Changing pattern of expression of the epidermal growth factor receptor and transforming growth factor alpha in the progression of prostatic neoplasms." Clin Cancer Res 1(5): 545-50.
  84. Segal, N. H., R. J. Cohen, Z. Haffejee and N. Savage (1994). "BCL-2 proto-oncogene expression in prostate cancer and its relationship to the prostatic neuroendocrine cell." Arch Pathol Lab Med 118(6): 616-8.
  85. Sensibar, J. A., D. M. Sutkowski, A. Raffo, R. Buttyan, M. D. Griswold, S. R. Sylvester, J. M. Kozlowski and C. Lee (1995). "Prevention of cell death induced by tumor necrosis factor alpha in LNCaP cells by overexpression of sulfated glycoprotein-2 (clusterin)." Cancer Res 55(11): 2431-7.
  86. Shabsigh, A., M. A. Ghafar, A. de la Taille, M. Burchardt, S. A. Kaplan, A. G. Anastasiadis and R. Buttyan (2001). "Biomarker analysis demonstrates a hypoxic environment in the castrated rat ventral prostate gland." J Cell Biochem 81(3): 437-44.
  87. Sherwood, E. R., C. J. Fong, C. Lee and J. M. Kozlowski (1992). "Basic fibroblast growth factor: a potential mediator of stromal growth in the human prostate." Endocrinology 130(5): 2955-63.
  88. Sherwood, E. R., J. L. Van Dongen, C. G. Wood, S. Liao, J. M. Kozlowski and C. Lee (1998). "Epidermal growth factor receptor activation in androgen-independent but not androgen-stimulated growth of human prostatic carcinoma cells." Br J Cancer 77(6): 855-61.
  89. Shin, E. Y., B. H. Lee, J. H. Yang, K. S. Shin, G. K. Lee, H. Y. Yun, Y. J. Song, S. C. Park and E. G. Kim (2000). "Up-regulation and co-expression of fibroblast growth factor receptors in human gastric cancer." J Cancer Res Clin Oncol 126(9): 519-28.
  90. Signoretti, S., R. Montironi, J. Manola, A. Altimari, C. Tam, G. Bubley, S. Balk, G. Thomas, I. Kaplan, L. Hlatky, P. Hahnfeldt, P. Kantoff and M. Loda (2000). "Her-2-neu expression and progression toward androgen independence in human prostate cancer." J Natl Cancer Inst 92(23): 1918-25.
  91. Sintich, S. M., J. Steinberg, J. M. Kozlowski, C. Lee, S. Pruden, S. Sayeed and J. A. Sensibar (1999). "Cytotoxic sensitivity to tumor necrosis factor-alpha in PC3 and LNCaP prostatic cancer cells is regulated by extracellular levels of SGP-2 (clusterin)." Prostate 39(2): 87-93.
  92. Steinberg, J., R. Oyasu, S. Lang, S. Sintich, A. Rademaker, C. Lee, J. M. Kozlowski and J. A. Sensibar (1997). "Intracellular levels of SGP-2 (Clusterin) correlate with tumor grade in prostate cancer." Clin Cancer Res 3(10): 1707-11.
  93. Suzuki, H., K. Akakura, A. Komiya, S. Aida, S. Akimoto and J. Shimazaki (1996). "Codon 877 mutation in the androgen receptor gene in advanced prostate cancer: relation to antiandrogen withdrawal syndrome." Prostate 29(3): 153-8.
  94. Tanaka, E. M. and A. F. Gann (1995). "Limb development. The budding role of FGF." Curr Biol 5(6): 594-7.
  95. Taplin, M. E., G. J. Bubley, T. D. Shuster, M. E. Frantz, A. E. Spooner, G. K. Ogata, H. N. Keer and S. P. Balk (1995). "Mutation of the androgen-receptor gene in metastatic androgen-independent prostate cancer." N Engl J Med 332(21): 1393-8.
  96. Thompson, T. C., L. D. Truong, T. L. Timme, D. Kadmon, B. K. McCune, K. C. Flanders, P. T. Scardino and S. H. Park (1992). "Transforming growth factor beta 1 as a biomarker for prostate cancer." J Cell Biochem Suppl 16H: 54-61.
  97. Tilley, W. D., C. M. Wilson, M. Marcelli and M. J. McPhaul (1990). "Androgen receptor gene expression in human prostate carcinoma cell lines." Cancer Res 50(17): 5382-6.
  98. Trapman, J., P. Klaassen, G. G. Kuiper, J. A. van der Korput, P. W. Faber, H. C. van Rooij, A. Geurts van Kessel, M. M. Voorhorst, E. Mulder and A. O. Brinkmann (1988). "Cloning, structure and expression of a cDNA encoding the human androgen receptor." Biochem Biophys Res Commun 153(1): 241-8.
  99. Truica, C. I., S. Byers and E. P. Gelmann (2000). "Beta-catenin affects androgen receptor transcriptional activity and ligand specificity." Cancer Res 60(17): 4709-13.
  100. Tso, C. L., W. H. McBride, J. Sun, B. Patel, K. H. Tsui, S. H. Paik, B. Gitlitz, R. Caliliw, A. van Ophoven, L. Wu, J. deKernion and A. Belldegrun (2000). "Androgen deprivation induces selective outgrowth of aggressive hormone-refractory prostate cancer clones expressing distinct cellular and molecular properties not present in parental androgen-dependent cancer cells." Cancer J 6(4): 220-33.
  101. Turkeri, L. N., W. A. Sakr, S. M. Wykes, D. J. Grignon, J. E. Pontes and J. A. Macoska (1994). "Comparative analysis of epidermal growth factor receptor gene expression and protein product in benign, premalignant, and malignant prostate tissue." Prostate 25(4): 199-205.
  102. Umbas, R., J. A. Schalken, T. W. Aalders, B. S. Carter, H. F. Karthaus, H. E. Schaafsma, F. M. Debruyne and W. B. Isaacs (1992). "Expression of the cellular adhesion molecule E-cadherin is reduced or absent in high-grade prostate cancer." Cancer Res 52(18): 5104-9.
  103. Umekita, Y., R. A. Hiipakka, J. M. Kokontis and S. Liao (1996). "Human prostate tumor growth in athymic mice: inhibition by androgens and stimulation by finasteride." Proc Natl Acad Sci U S A 93(21): 11802-7.
  104. Vartanian, R. K. and N. Weidner (1995). "Endothelial cell proliferation in prostatic carcinoma and prostatic hyperplasia: correlation with Gleason's score, microvessel density, and epithelial cell proliferation." Lab Invest 73(6): 844-50.
  105. Visakorpi, T., E. Hyytinen, P. Koivisto, M. Tanner, R. Keinanen, C. Palmberg, A. Palotie, T. Tammela, J. Isola and O. P. Kallioniemi (1995). "In vivo amplification of the androgen receptor gene and progression of human prostate cancer." Nat Genet 9(4): 401-6.
  106. Voeller, H. J., C. I. Truica and E. P. Gelmann (1998). "Beta-catenin mutations in human prostate cancer." Cancer Res 58(12): 2520-3.
  107. Wilding, G. (1995). "Endocrine control of prostate cancer." Cancer Surv 23: 43-62.
  108. Williams, R. H., A. M. Stapleton, G. Yang, L. D. Truong, E. Rogers, T. L. Timme, T. M. Wheeler, P. T. Scardino and T. C. Thompson (1996). "Reduced levels of transforming growth factor beta receptor type II in human prostate cancer: an immunohistochemical study." Clin Cancer Res 2(4): 635-40.
  109. Withers, D. J., H. A. Coppock, T. Seufferlein, D. M. Smith, S. R. Bloom and E. Rozengurt (1996). "Adrenomedullin stimulates DNA synthesis and cell proliferation via elevation of cAMP in Swiss 3T3 cells." FEBS Lett 378(1): 83-7.
  110. Yeh, S., H. Y. Kang, H. Miyamoto, K. Nishimura, H. C. Chang, H. J. Ting, M. Rahman, H. K. Lin, N. Fujimoto, Y. C. Hu, A. Mizokami, K. E. Huang and C. Chang (1999). "Differential induction of androgen receptor transactivation by different androgen receptor coactivators in human prostate cancer DU145 cells." Endocrine 11(2): 195-202.
  111. Yuan, S., J. Trachtenberg, G. B. Mills, T. J. Brown, F. Xu and A. Keating (1993). "Androgen-induced inhibition of cell proliferation in an androgen-insensitive prostate cancer cell line (PC-3) transfected with a human androgen receptor complementary DNA." Cancer Res 53(6): 1304-11.
  112. Zellweger, T., H. Miyake, S. Cooper, K. Chi, B. S. Conklin, B. P. Monia and M. E. Gleave (2001). "Antitumor activity of antisense clusterin oligonucleotides is improved in vitro and in vivo by incorporation of 2'-O-(2-methoxy)ethyl chemistry." J Pharmacol Exp Ther 298(3): 934-40.
  113. Zhang, M., N. Maass, D. Magit and R. Sager (1997). "Transactivation through Ets and Ap1 transcription sites determines the expression of the tumor-suppressing gene maspin." Cell Growth Differ 8(2): 179-86.
  114. Zhang, M., O. Volpert, Y. H. Shi and N. Bouck (2000). "Maspin is an angiogenesis inhibitor." Nat Med 6(2): 196-9.
  115. Zhau, H. Y., S. M. Chang, B. Q. Chen, Y. Wang, H. Zhang, C. Kao, Q. A. Sang, S. J. Pathak and L. W. Chung (1996). "Androgen-repressed phenotype in human prostate cancer." Proc Natl Acad Sci U S A 93(26): 15152-7.
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