date de publication: 26/05/2007

Premier essai clinique pour le traitement de l'incontinence urinaire par implantation directe de cellules precurseurs musculaires

supporté par l'AP-HP (Fond d'amorçage de biothérapie BTH 06005)

René Yiou Maître de Conférence Universitaire, Praticien Hospitalier

L’incontinence urinaire par insuffisance sphinctérienne urétrale (ISU) est une pathologie fréquente qui entraîne une altération importante de la qualité de vie. Son traitement est difficile et peut nécessiter jusqu’à la mise en place d’un sphincter artificiel. Nous avons développé une nouvelle stratégie thérapeutique pour l’ISU fondée sur l’implantation de fibres musculaires avec leurs cellules satellites non cultivées (principales cellules précurseurs des muscles striés ou CPM) dans la paroi urétrale, à proximité du sphincter strié. Le principe de cette méthode repose sur l’activation in vivo des cellules satellites présentes autour de chaque fibre musculaire. Nous avons montré dans un modèle d’ISU chez la truie que les cellules satellites implantées de cette manière se différencient en myotubes qui remplacent les fibres musculaires parentales et s’intègrent à la paroi urétrale. Le tissu musculaire régénéré exerce une action de clôture urétrale tonique et sous commande nerveuse qui est proche du mode de fonctionnement d’un sphincter normal. Cette stratégie thérapeutique pourrait représenter une alternative bien mieux tolérée car conservatrice au sphincter artificiel.

Plusieurs approches de thérapie cellulaire de l’ISU par greffe intra-sphinctérienne de CPM ont été proposées, et un premier essai clinique a été récemment reporté. ¹ La méthode transfert intra urétral de CPM que nous proposons constitue une innovation par rapport à une thérapie cellulaire classique pour les raisons suivantes :

1. elle ne comprend pas de phase d’amplification cellulaire ex vivo, ce qui simplifie considérablement la procédure par rapport à celle mise en œuvre par les autres investigateurs parce qu’elle peut être effectuée en un temps, sans recours obligatoire à un laboratoire de culture dédié. Bien que le nombre de CPM (cellules satellites) implantées soit très inférieur à celui utilisé avec une méthode de thérapie cellulaire conventionnelle (injection de CPM extraites du muscle puis cultivées jusqu’à en obtenir plusieurs millions), nous avons observé lors de nos études expérimentales que l’absence d’étape in vitro préserve le potentiel myogénique des cellules satellites et accroît la masse de tissu musculaire finalement reconstituée. Ces résultats sont concordants avec ceux de récentes études ^2,3

2. elle permet de contrôler l‘orientation des myotubes, volontairement déterminée par le chirurgien puisqu’il y a préservation de la structure organotypique. Le développement des myotubes sous forme d’une couche musculaire circulaire autour de l’urètre potentialise leur action de clôture. Ce paramètre n’est pas maîtrisé lorsqu’on injecte une suspension de cellules satellites ;

3. l’implantation des fibres en zone para-sphinctérienne – et non pas dans le muscle lui-même, comme cela est indispensable lorsque l’on utilise une suspension cellulaire – permet de créer un sphincter surnuméraire et évite tout dommage supplémentaire du sphincter natif lié à l’insertion d’une aiguille.

Un essai clinique monocentrique de phase I visant à évaluer la faisabilité et la tolérance du traitement de l’ISU par implantation de fibres musculaires autologues est ouvert dans le service d’urologie de l’hôpital Henri Mondor sous la direction du Dr Yiou (Maître de Conférence Universitaire-Praticien Hospitalier).
5 hommes et 5 femmes présentant une ISU serton inclus. L’objectif principal est de vérifier l’innocuité du traitement en recherchant deux complications potentielles : la rétention urinaire et la formation d’une collection (abcès ou hématome) sur l’un des sites opératoires. L’objectif secondaire est d’évaluer l’efficacité du traitement sur les fuites urinaires et la qualité de vie, selon les protocoles habituels de notre service : questionnaires validés, pad tests, bilans urodynamiques avec analyse de la pression de clôture urétrale et électromyographie (EMG) périnéale. L’intervention consistera à prélever des cellules musculaires dans un muscle de la cuisse puis à les implanter de manière circulaire entre la musculeuse et l’adventice de la paroi urétrale, immédiatement en aval de la zone sphinctérienne. L’ensemble de l’intervention sera effectué en un temps au bloc opératoire. La durée de suivi de chaque patient pour l’étude sera de 3 mois après l’intervention avec évaluation des objectifs primaire et secondaire avant l’intervention (niveau de base à J0), puis à J+15, J+30 et J+90.

Les équipes cliniques suivantes du CHU Henri Mondor  sont impliquées dans l’essai:

1) Service d’urologie: recrutement et inclusion des patients, réalisation des interventions chirurgicales et des bilans urodynamiques (en collaboration avec le service d’explorations fonctionnelles pour les EMG). Gestion des complications chirurgicales éventuelles. Rééducation post opératoire.

2) CIC de biothérapie : gestion des données. Recueil des questionnaires. Convocation des patients.

3) Services d’histologie et de bactériologie: contrôle histologique et microbiologique des implants musculaires.

4) service de rééducation : mise au point des techniques de rééducation post opératoires.

5) URC : contrôle de la méthodologie de l’essai.

       

     1.    Strasser, H., Marksteiner, R., Margreiter, E., Pinggera, G. M., Mitterberger, M., Fritsch, H. et al.: [Stem cell therapy for urinary incontinence]. Urologe A, 43: 1237, 2004

     2.    Collins, C. A., Olsen, I., Zammit, P. S., Heslop, L., Petrie, A., Partridge, T. A. et al.: Stem Cell Function, Self-Renewal, and Behavioral Heterogeneity of Cells from the Adult Muscle Satellite Cell Niche. Cell, 122: 289, 2005

     3.    Montarras, D., Morgan, J., Collins, C., Relaix, F., Zaffran, S., Cumano, A. et al.: Direct Isolation of Satellite Cells For Skeletal Muscle Regeneration. Science, 2005

 

 

PUBLICATIONS DE L’EQUIPE SUR LE SUJET

 

(revues internationales à comité de lecture)

 

1. Lecoeur C, Swieb S, Zini L, Rivière Charlotte, Combrisson H, Delmas V, Gherardi R, Abbou C,Chopin D, Yiou R. Intraurethral transfer of satellite cells by myofiber implants results in the formation of innervated myotubes exerting tonic contractions. Sous presse dans J Urol (Juillet 2007).
2. Zini L, Lecoeur C, Swieb S, Combrisson H, Delmas V, Gherardi R, Abbou C, Chopin D, Yiou R.  The Striated Urethral Sphincter of the Pig Shows Morphological and Functional Characteristics Essential for the Evaluation of Treatments for Sphincter Insufficiency. J Urol. 2006 Dec;176(6):2729-2735.
3. Yiou R, Yoo JJ, Atala A. Failure of differentiation into mature myotubes by muscle precursor cells with the side-population phenotype after injection into irreversibly damaged striated urethral sphincter. Transplantation. 2005 Jul 15;80(1):131-3.
4. Imitola J, Park KI, Teng YD, Nisim S, Lachyankar M, Ourednik J, Mueller FJ, Yiou R, Atala A, Sidman RL, Tuszynski M, Khoury SJ, Snyder EY.   Stem cells: cross-talk and developmental programs. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2004 May 29;359(1445):823-37.
5. Yiou R, Yoo J, Atala A. Restoration of functional motor units in a rat model of sphincter injury by muscle precursor cell autografts. Transplantation. 2003 Oct 15;76(7):1053-60.
6. Yiou R, Lefaucheur JP, Atala A. The regeneration process of the striated urethral sphincter involves activation of intrinsic satellite cells. Anat Embryol (Berl). 2003 May;206(6):429-35.
7. Yiou R, Dreyfus P, Chopin DK, Abbou CC, Lefaucheur JP. Muscle precursor cells autografting in a murine model of urethral sphincter injury. BJU int. 2002 Feb;163(3):89:298-302.
8. Yiou R, Delmas V, Carmeliet P, Gherardi RK, Barlovatz-Meimon G, Chopin DK, Abbou CC, Lefaucheur JP. The pathophysiology of pelvic floor disorders: evidence from a histomorphologic study of the perineum and a mouse model of rectal prolapse. J Anat. 2001 Nov;199(Pt 5):599-607.
9. Lefaucheur J, Yiou R, Thomas C. Pudendal nerve terminal motor latency: age effects and technical considerations. Clin Neurophysiol. 2001 Mar;112(3):472-6.

 

(revues françaises)

 

10. Yiou R. Traitement de l’insuffisance sphinctérienne urétrale par injection des cellules precurseurs musculaires : analyse des essais cliniques en cours. Pelvi-Périnéologie Décembre 2006.
11. Yiou R. [Cellular therapy of the urethral sphincter insufficiency. Prog Urol. 2005 Dec;15(6 Suppl 1):1293.
12. Yiou R, Delmas V. Comparative anatomy of pelvic prolapses in humans and quadruped mammals. Prog Urol. 2005 Dec;15(6 Suppl 1):1334-7.
13. Yiou R. Cellular therapy of the urethral sphincter insufficiency. Prog Urol. 2005 Dec;15(6 Suppl 1):1293.
14. Zini L, Yiou R, Lecoeur C, Biserte J, Abbou C, Chopin DK. Tissue engineering in urology. Ann Urol. 2004 Dec;38(6):266-74.
15.  Yiou R, Delmas V. Anatomie comparee des prolapsus pelviens chez l’homme et les mammiferes quadrupedes. Prog Urol. 2005;
16. Pariente JL, Conort P, Yiou R, Barrou B, Zini L. [Cell therapy and tissue engineering in urology] Prog Urol. 2005 Nov;15(5):973-82.
17. Yiou R, Zini L, Lecoeur C, Atala A, Chopin D, Abbou CC. La thérapie cellulaire de l’incontinence urinaire par autogreffe de cellules précurseur musculaire. Prog Urol. 2004, Feb;14(1):93-100.